Anatomia patológica e histológica

Na Doença de Alzheimer produz-se uma atrofia cerebral progressiva, bilateral e difusa, que começa nas regiões mesiais temporais para afectar imediatamente o neocórtex, sobretudo o temporal, parietal e frontal.

Produzem a lesão e posterior destruição dos neurónios, relacionada com o aparecimento tanto de depósitos insolúveis extracelulares (placas amilóides) como intracelulares.

O elemento fundamental dos depósitos extracelulares é a proteína beta-amilóide, que forma redes neurofibrilares e se agrega constiuindo as placas difusas e as placas neuríticas, estas últimas com núcleo denso e presença de neurites distróficas beta-APP+ (proteína percursora de beta-amilóide imunopositiva).

A beta-amilóide produz-se por uma excisão anómala da APP. Quando a proteína percursora da amilóide é excindida pela a-secretase, que é a via normal, o produto resultante é um péptido solúvel, depois eliminado pelo organismo com facilidade.

Mas, na DA predomina a excisão consecutiva da APP por parte da beta-secretase depois, formando-se então o péptido beta-amilóide insolúvel, que os neurónios excretam para o seu exterior.

Em continuação, as células da Glia (astrócitos e microglia), tentam sem êxito a eliminação da beta-amilóide, gerando-se um processo inflamatório que, junto com o próprio efeito tóxico da beta-amilóide, contribui para lesionar os neurónios.

Quanto aos depósitos intracelulares, constituem a degeneração neurofibrilar, cujo principal componente é a proteína tau que, normal forma as “pontes” que mantêm correctamente unidos os microtúbulos que conformam o citoesqueleto neuronal, mas na DA (em parte pela acção tóxica da beta-amilóide) se produz uma hiperfosforilação anómala da proteína tau, desligando-se o citoesqueleto e dando lugar a uma degeneração neurofibrilar, com a formação e óvulos neurofibrilares.

Os dois tipos de lesões (placas neuríticas e óvulos neurofibrilares) podem encontrar-se também no cérebro de anciãos sãos, e o que realmente marca o diagnóstico histopatológico é a sua quantidade e localização, correlacionando-se o seu número e densidade com a intensidade da demência nestes pacientes.

Etiologia e epidemiologia – I

No resto dos casos (Doença de Alzheimer complexa ou esporádica) a etiologia é multifactorial, com vários factores de risco que incluem a predisposição genética (evidenciada porque aumenta a frequência se existe um familiar em primeiro grau com a doença e mais ainda se vários), a idade (é mais frequente a partir dos 65 anos, a partir dos quais o risco duplica todos os cinco anos) e factores de risco exógenos, ambientais, que parecem favorecer o seu desenvolvimento, como acontece com os traumatismos craneoencefálicos graves.

Na DA esporádica, nem os factores genéticos nem os ambientais, separadamente, provocam a doença.

Os factores genéticos e ambientais associados entre si, são necessários mas não suficientes, precisando do concurso do factor envelhecimento.

A DA é mais frequente nos sujeitos portadores do alelo E4 da APOE, cromossoma 19, especialmente nos casos homozigóticos para o dito alelo.

Pelo contrário, postulou-se um efeito oposto para o alelo E2 da mesma APOE, que teria portanto um papel protector.

Cada vez mais sombria a evidência epidemiológica de que os factores de risco vascular (diabetes, hipertensão arterial, dietas ricas em gorduras…) e outros, como a intoxicação crónica ligeira por metais como o cobre, favorecem também o desenvolvimento da DA nas pessoas geneticamente predispostas.

Muitos desses factores são controláveis mediante a dieta, a manutenção dum peso corporal adequado e alguns medicamentos, o que incrementa a sua importância epidemiológica.

O mesmo se pode dizer da chamada “reserva Cognitiva”. Os sujeitos com maior capacidade cognitiva natural e adquirida (quociente intelectual, cultura, estudos, participação em actividades intelectuais e em jogos de mesa, baile…) apresentam a doença mais tarde que os de menor Reserva Cognitiva, para igual quantidade de lesões histopatológicas cerebrais da DA, presentes no cérebro.

Duas pessoas podendo ter a mesma quantidade de lesões histoptológicas da DA, mas uma delas pode mostrar-se muito mais demenciada que a outra.

A ideia existente por trás da reserva Cognitiva é que o cérebro tenta compensar activamente a histopatologia.

As pessoas podem, por exemplo, compensar-se melhor mediante a utilização de redes cerebrais alternativas, ou mais eficientes, podendo funcionar com maior normalidade, apesar da sua histopatologia.

Também se vê afectada pela idade, a prevalência, que é de 0,02% nas idades entre os 30 e os 59 anos e passa a ser de 10,8% para as idades compreendidas entre os 80 e os 89 anos.

Etiologia e epidemiologia

A etiopatogenia da Doença de Alzheimer é múltipla.

É hereditária entre 1 e 5% dos casos (DA genética) por transmissão autossómica dominante de alteração nos cromossomas 1 (presenilina2), 14 (presenilina 1) ou 21 (Proteína percursora de Amilóide, APP), com uma idade de apresentação geralmente anterior aos 65 anos.

Factores genéticos na DA:

Ø Mutações que explicam os cados de DA familiar de início precoce (1 - 5% dos casos)

O – Gene da APP; OMIM – herança mendeliana em linha cromossoma 21.
O – Gene dan presinilina 1 (PSEN 1 (PSEN1; OMIM), cromossoma 14.
O – Gene da presenilina 2 (PSEN2; OMIM), cromossoma 1.

Ø Polimorfismos (variantes genéticas) que podem incrementar a susceptibilidade de padecer da DA esporádica (90 – 95% de todos nos casos).

O – Confirmados:

Ø Alelo E4 do gene da Apolipoproteína E (APOE), (cromossoma 19).

O – Não confirmados universalmente (resultados variáveis nos estudos de réplica):

Ø Gene da a-2 – macroglobulina.
Ø Gene receptor de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL).
Ø Gene da a-1 antiquimiotripsina.
Ø Gene da butilcolinesterasa k.
Ø Gene de ubiquitina.
Ø Gene da proteína “tau”
Ø Genes mitrocondiais (citocromo-oxidases I e II)
Ø Genes das interleucinas 1ª e 13
Ø Outros, até uns setenta genes.