Na Doença de Alzheimer produz-se uma atrofia cerebral progressiva, bilateral e difusa, que começa nas regiões mesiais temporais para afectar imediatamente o neocórtex, sobretudo o temporal, parietal e frontal.
Produzem a lesão e posterior destruição dos neurónios, relacionada com o aparecimento tanto de depósitos insolúveis extracelulares (placas amilóides) como intracelulares.
O elemento fundamental dos depósitos extracelulares é a proteína beta-amilóide, que forma redes neurofibrilares e se agrega constiuindo as placas difusas e as placas neuríticas, estas últimas com núcleo denso e presença de neurites distróficas beta-APP+ (proteína percursora de beta-amilóide imunopositiva).
A beta-amilóide produz-se por uma excisão anómala da APP. Quando a proteína percursora da amilóide é excindida pela a-secretase, que é a via normal, o produto resultante é um péptido solúvel, depois eliminado pelo organismo com facilidade.
Mas, na DA predomina a excisão consecutiva da APP por parte da beta-secretase depois, formando-se então o péptido beta-amilóide insolúvel, que os neurónios excretam para o seu exterior.
Em continuação, as células da Glia (astrócitos e microglia), tentam sem êxito a eliminação da beta-amilóide, gerando-se um processo inflamatório que, junto com o próprio efeito tóxico da beta-amilóide, contribui para lesionar os neurónios.
Quanto aos depósitos intracelulares, constituem a degeneração neurofibrilar, cujo principal componente é a proteína tau que, normal forma as “pontes” que mantêm correctamente unidos os microtúbulos que conformam o citoesqueleto neuronal, mas na DA (em parte pela acção tóxica da beta-amilóide) se produz uma hiperfosforilação anómala da proteína tau, desligando-se o citoesqueleto e dando lugar a uma degeneração neurofibrilar, com a formação e óvulos neurofibrilares.
Os dois tipos de lesões (placas neuríticas e óvulos neurofibrilares) podem encontrar-se também no cérebro de anciãos sãos, e o que realmente marca o diagnóstico histopatológico é a sua quantidade e localização, correlacionando-se o seu número e densidade com a intensidade da demência nestes pacientes.
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